Карта сайтаНаписать письмоНа главную

Объемные образования щитовидной железы -
проблемы понимания и лечебные подходы

Автор - И.В. Слепцов (Санкт-Петербург)

  "Ум нужен человеку для того, чтобы сделать невозможное.
Разум - чтобы определить, нужно ли это делать вообще"
Зенон из Китиона, 300 лет до н.э.

Лечебная тактика в отношении пациентов с узловыми образованиями щитовидной железы (как доброкачественных, так и злокачественных) в нашей стране в настоящее время во многом отличается от общемировой. Существует ряд важнейших методических проблем, приводящих, с одной стороны, к крайне широкому распространению необоснованных оперативных вмешательств у пациентов с доброкачественными узловыми образованиями, а с другой - к проведению нерадикальных оперативных вмешательств у пациентов со злокачественными опухолями в сочетании с неверно планируемым комбинированным лечением.

В масштабах такой крупной страны, как Россия, ошибочные тактические решения оборачиваются тысячами бесполезных операций, хирургическими осложнениями и повышенной послеоперационной летальностью.

Немного теории

Узловой зоб является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний щитовидной железы. В последние годы активное использование ультразвуковых аппаратов с высокой разрешающей способностью подняло цифры распространенности узлового зоба на немыслимый ранее уровень - оказалось, что узлы имеет до 34,7-67% от всего населения [8,18,44]. Распространенность узлового зоба возрастает в пожилом возрасте, когда узлы выявляются у подавляющего большинства пациентов [18]. Таким образом, в сферу деятельности врачей-эндокринологов потенциально попадают миллионы пациентов, причем их количество с каждым годом увеличивается. Рекомендации по лечению узлового зоба Американской ассоциации клинических эндокринологов назвали существующую проблему "эпидемией" [5].

Следует отметить, что несмотря на совершенствование ультразвуковой техники, сонография не является методом, позволяющим надежно исключить наличие злокачественного процесса в узлах ШЖ [38]. Существует, конечно, ряд сонографических признаков, которые позволяют заподозрить наличие рака ЩЖ в узле, однако ни один из них (и ни одна из комбинаций признаков) не позволяет достоверно подтвердить злокачественность процесса. К настоящему моменту стало также ясно, что не существует значимых различий в вероятности выявления злокачественного процесса в узлах большого и малого размера [37], одиночных и множественных [6,26], функционирующих и нефункционирующих [6,12,41,45].

Именно поэтому в схеме обследования пациентов с узловым зобом особое место занимает тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ), целью которой является определение типа патологического процесса в узле ЩЖ. Фактически, ТАБ является наиболее важным методом при обследовании пациентов с узловым зобом [32]. По существующим на данный момент рекомендациям биопсия должна проводиться во всех случаях выявления узлов диаметром 1 см и больше, а также при выявлении узлов меньшего размера с явными сонографическими признаками злокачественности или наличии неблагоприятных данных анамнеза (выявление медуллярной карциномы у родственников, облучение шеи) [1,5]. После получения результатов цитологического исследования поток пациентов разделяется на две части, в отношении которых применяются прямо противоположные тактические подходы.

Доброкачественные узлы

Выявление доброкачественных узлов щитовидной железы диктует необходимость максимально консервативного подхода к ведению пациентов. Патологическое значение доброкачественных узлов обуславливается, с одной стороны, возможностью постепенного увеличения размеров узлов с возникновением у пациента симптомов компрессии органов шеи крупными узлами [20], а также незначительным (около 10%) риском возникновения автономной функции узлов с развитием тиреотоксикоза [16]. Пациентки молодого возраста нередко также предъявляют жалобы на наличие косметического дефекта на передней поверхности шеи, связанного с расположенным в передних отделах ЩЖ узлом.

Возможность малигнизации доброкачественных узлов в настоящее время отрицается большинством авторов, а случаи выявления рака в узлах ЩЖ, по результатам ТАБ признанных коллоидными, связываются с недостатками техники проведения биопсии или ошибкой цитолога [5,19,24]. Проведение ТАБ под ультразвуковым контролем в специализированных центрах позволяет свести вероятность ложноотрицательных ответов к минимальному уровню - менее 1% [10,13,19].

Чаще всего доброкачественные узлы щитовидной железы не вызывают никаких жалоб у пациентов [5]. Вероятность возникновения жалоб пациентов возрастает с ростом узла - обычно симптомы компрессии органов шеи возникают при диаметре узла не менее 4-5 см. Клинические проявления при возникновении автономно функционирующих узлов щитовидной железы также возникают только после достижения узлом размера в 2-2,5 см. Склонность к медленному росту проявляет значительная часть узлов ЩЖ [4,7], однако ряд исследователей сообщает о высокой вероятности спонтанного уменьшения размеров узлов или сохранении их стабильных размеров [17,24].

Относительно медленное увеличение размеров узлов и малый риск развития жизнеугрожающих осложнений свидетельствует о том, что узловой коллоидный зоб, при своей крайне широкой распространенности, является, в целом, заболеванием не опасным и оперативного лечения в большинстве случаев не требует. Важно отметить, что в настоящее время рекомендуется воздерживаться от использования терапии левотироксином при ведении пациентов с узловым зобом, в связи с тем, что лечебный эффект от этого метода невелик, а безопасность постоянного приема супрессивных доз тиреоидных гормонов сомнительна [1,5].

В настоящее время отсутствуют методы, позволяющие предсказать степень увеличения доброкачественного узла за время наблюдения. Учитывая, что узлы могут сохранять стабильные размеры или уменьшаться, основным методом ведения пациентов с бессимптомным узловым зобом является наблюдение [1,5,11].

Показанием к операции в случае коллоидного узлового зоба, согласно последним рекомендациям ассоциаций эндокринологов, может являться возникновение симптомов компрессии органов шеи или тиреотоксикоз [1,5]. Вероятность появления компрессии повышается при загрудинном смещении зобноизмененной щитовидной железы, поэтому у пациентов с подобным расположением железы оперативное лечение применяется несколько чаще. Возможно проведение операции и для устранения косметического дефекта (по желанию пациента, конечно).

В ряде случаев вместо оперативного лечения возможно применение малоинвазивных методов аблации ткани узлов. Единственным малоинвазивным методом, официально рекомендуемым в настоящее время к широкому применению, является этаноловая склеротерапия. Этот метод рекомендуется в качестве терапии первой линии у пациентов с кистозно-трансформированными узлами, а также у пациентов с солидными узлами, имеющих противопоказания к оперативному лечению [11]. Существуют данные о высокой эффективности и других малоинвазивных методов (лазериндуцированной интерстициальной термотерапии, радиочастотной аблации) в лечении пациентов с узловым зобом [2,35], однако их к широкому применению эти методы могут быть рекомендованы только после проведения дополнительных исследований. Безопасность и эффективность малоинвазивных методов должна быть доказана на основании анализа отдаленных результатов лечения, для получения которых требуется время.

Рак щитовидной железы

Вторая группа пациентов - с выявленным по данным ТАБ раком щитовидной железы - требует активного лечебного подхода во всех случаях. Статистические данные свидетельствуют, что в среднем около 5% узлов щитовидной железы представлены злокачественными опухолями [6]. Среди всех случаев рака щитовидной железы 78-85% представлены папиллярной карциномой, 10-14% - фолликулярной, до 4-5% - медуллярной карциномой. Высокоагрессивные формы рака (анапластический, плоскоклеточный) встречаются не чаще чем в 1-1,6% случаев [21].

Чем точнее становится ультразвуковая диагностика, тем больше случаев рака ЩЖ выявляется. Так, в 2007 году в США ожидается выявление 33500 новых случаев рака ЩЖ (сравните - в 2004 году этот показатель был равен 23600), прогнозируемое количество летальных исходов от этого заболевания - 1530 (в 2004 году - 1460) [22,23].

Несложно заметить, что в последние годы не отмечается увеличения смертности от рака ЩЖ, несмотря на значительное повышение его выявляемости. Скорее всего, приведенные выше цифры говорят о том, что врачи стали чаще выявлять и лечить клинически незначимые опухоли ЩЖ, представленные в большинстве своем папиллярной карциномой небольших размеров. Анализ структуры выявленных опухолей за период с 1973 по 2002 год подтверждает эту догадку [14]. В то же время частота выявления местнораспространенных опухолей, обуславливающих большую часть летальности от рака ЩЖ, тенденции к значимому снижению пока не проявляет. Казалось бы, от улучшения диагностики рака ЩЖ пользы пока немного.

Следует, однако, отметить, что население в большинстве развитых стран неудержимо стареет. По всем расчетам, увеличение среднего возраста жителей должно приводить к увеличению числа выявляемых анапластических карцином, результаты лечения которых крайне неблагоприятны. Статистика же свидетельствует о том, что частота выявления анапластического рака сохраняется на прежнем уровне и даже снижается [3,25]. С учетом данных о возможности возникновения анапластического рака вследствие дедифференцировки высокодифференцированных раков ЩЖ [9,34,43], отсутствие повышения заболеваемости анапластическим раком может быть следствием практикуемого сейчас раннего лечения дифференцированного рака. Это, хоть и косвенно, говорит о пользе раннего лечения злокачественных опухолей ЩЖ.

Известно, что рак ЩЖ не является редким заболеванием, скорее наоборот - он распространен крайне широко. Анализ аутопсийного материала позволяет выявить микроочаги папиллярного рака у 5-24% умерших, не имевших признаков заболевания щитовидной железы [27]. В упомянутой работе убедительно показано, что при гистологическом исследовании всех макроскопически выявляемых очагов в ткани щитовидной железы частота рака составляет около 5% (то есть примерно равна частоте выявления рака в узлах путем проведения УЗИ с последующей ТАБ), в том время как микроскопические опухоли ЩЖ выявляются в 17-24%, но только при проведении тотального гистологического исследования ткани ЩЖ.

Очевидно, что рак щитовидной железы присутствует в популяции значительно чаще, чем он выявляется по данным инструментальных исследований (даже с использованием современных ультразвуковых аппаратов). Важно заметить, что на данный момент не существует четких критериев, позволяющих предсказать будущую опасность выявленной опухоли для пациента. Исследования показывают, что карциномы небольших размеров могут быть так же опасны, как и крупные опухоли. Так, в исследовании E. Papini и соавторов показано, что риск выявления экстракапсулярной инвазии опухоли (35,5%) и поражения регионарных лимфоузлов (19,4%) не имеет значимых различий в группах пациентов со случайно выявленными раковыми узлами размером до 1 см и узлами размером более 1 см [37].

Конечно, папиллярная карцинома отличается очень медленным ростом, однако кто из нас на этом основании решится наблюдать пациента с выявленным по данным ТАБ раком и откладывать оперативное лечение? Подобный подход характерен для врачей по всему миру, и вряд ли стоит их за это упрекать - в конце концов, основная задача врача - лечить, а не проводить эксперимент на выживание. Отсутствие обширной группы пациентов с раком ЩЖ, длительно наблюдающихся без оперативного лечения, делает невозможным проведение сравнительных исследований, а значит - пока мы не можем с уверенностью утверждать, что выявленный у пациента злокачественный узел ЩЖ может быть безопасен для пациента. Именно поэтому целесообразность общепринятой на данный момент лечебной тактики в отношении рака ЩЖ (удаление опухоли оперативным путем) сейчас не подвергается сомнению.

Самый распространенный вид рака - папиллярный - является одновременно и самым "безопасным" (10-летняя выживаемость находится на уровне 93%) [21]. Это, однако, не означает, что папиллярный рак щитовидной железы может считаться полностью "благоприятным" заболеванием. В структуре смертности от рака ЩЖ папиллярный рак является причиной причиной смерти в 53% случаев, т.е. этот "доброкачественный" вид рака ежегодно убивает больше больных, чем все остальные "агрессивные" формы [21]. Чаще всего неблагоприятный исход возможен в группе пациентов высокого риска, имеющих гистологически неблагоприятные варианты папиллярного рака (колонноклеточный, высококлеточный, диффузно склерозирующий, трабекулярный), а также в случаях поздней диагностики и наличии местной инвазии опухоли.

Существующие в настоящее время данные свидетельствуют также, что риск возникновения местного рецидива опухоли после операции и вероятность появления отдаленных метастазов тем выше, чем больший диаметр имела опухоль на момент постановки диагноза и чем большая степень инвазии опухоли в окружающие ткани была отмечена [31]. У пациентов с широко инвазирующими опухолями 10-летняя выживаемость примерно в 10 раз ниже, чем у пациентов без инвазии опухоли в окружающие ткани [28]. Рак ЩЖ у мужчин в среднем выявляется на 30 лет позже, чем у женщин, при этом частота выявления регионарных и отдаленных метастазов превышает аналогичные показатели у женщин на 30% [39].
Примерно в 10% случаев папиллярный рак вызывает развитие отдаленных метастазов, для фолликулярного рака этот показатель находится на уровне 25% [28]. Около 27% отдаленных метастазов может быть выявлено одновременно с выявлением первичной опухоли [31]. Не стоит напоминать, что именно возникновение отдаленных метастазов в легких, костях, мозге является наиболее частой причиной смерти в данной группе пациентов.

Существует строгая корреляция между задержкой в диагностике рака ЩЖ в узле и показателями выживаемости пациентов. Пациенты, у которых между выявлением узла в ткани щитовидной железы и постановкой диагноза рака (с последующим лечением, конечно) прошло более 1 года, имели вдвое меньшие показатели 30-летней выживаемости по сравнению с пациентами, не имевшими задержки в лечении и установлении диагноза [29].

Таким образом, даже для такого "доброкачественного" варианта рака ЩЖ, как папиллярный, четко показана зависимость между ранним лечением опухоли и достигаемыми результатами. Для остальных вариантов рака ЩЖ подобная зависимость является клинически совершенно очевидной [40].

Благоприятные результаты лечения злокачественных опухолей ЩЖ могут быть достигнуты только при адекватном планировании лечения. В настоящее время стандартным объемом операции при раке ЩЖ в большинстве случаев является тиреоидэктомия. Убедительно доказано [30,31], что смертность от дифференцированного рака ЩЖ достоверно повышается при проведении операции в объеме, меньшем чем тиреоидэктомия. Для медуллярного и анапластического рака необходимость проведения тиреоидэктомии также не подвергается сомнению [33].

При выявлении дифференцированных раков ЩЖ в большинстве случаев оперативное лечение дополняется терапией радиоактивным йодом, которая позволяет улучшить результаты. Вероятность выявления отдаленных метастазов после проведения радиойодтерапии при дифференцированном раке ЩЖ снижается в 5 раз по сравнению с пациентами, которым подобное лечение не проводилось [31]. Проведение дистанционной лучевой терапии для лечения пациентов с дифференцированным раком ЩЖ ограничивается случаями местнораспространенных опухолей, не накапливающих радиоактивный йод [36].

Краткие выводы из теории

1. Мы живем в условиях "эпидемии" узлового зоба. Количество пациентов с этим заболеванием так велико, что нет даже теоретической возможности подвергнуть лечению всех пациентов с выявленными узлами. Что еще более важно - в этом нет и необходимости.

2. Основная задача врача при обследовании пациента с узловым зобом - разделение пациентов на группы согласно структуре узлов (доброкачественные узлы, рак ЩЖ). Достоверная диагностика рака ЩЖ возможна только путем проведения тонкоигольной аспирационной биопсии.

3. Выявленный при ТАБ рак ЩЖ требует раннего и радикального оперативного лечения. Результаты лечения рака ЩЖ прямо зависят от времени, затраченного на постановку диагноза, и объема лечебных мероприятий. Во многих случаях лечение рака ЩЖ должно проводиться комбинированным методом (чаще всего - с использованием терапии радиоактивным йодом).

4. Доброкачественные узлы щитовидной железы не малигнизируются и не несут в себе серьезной угрозы для здоровья пациента. Показания к оперативному лечению пациентов с доброкачественными узлами ЩЖ должны быть максимально ограничены.

Ситуация в России - очевидные проблемы

Казалось бы, все так логично и ясно: доброкачественный узловой зоб не является опасным заболеванием, его оперировать чаще всего не нужно, рак ЩЖ опасен и должен быть рано и радикально пролечен. Вместе с тем, даже поверхностный анализ сложившихся в нашей стране лечебно-диагностических подходов к узловому зобу позволяет заметить ряд "странностей".

Кратко суть основной проблемы можно охарактеризовать так: значительное количество операций без должных показаний по поводу доброкачественных узлов одновременно с поздней диагностикой и нерадикальным лечением рака ЩЖ. Если еще проще - в нашей стране много лечат тех, кому это не вовсе не нужно, и недостаточно лечат тех, кто в этом действительно нуждается. Фактически, тактика лечения узлового зоба "застряла" в нашей стране на уровне 70-х годов прошлого века.

Проблемы диагностики

При желании можно найти много причин существующего отставания в определении лечебной тактики, однако одна из них, на мой взгляд, является наиболее очевидной - широко распространенное незнание о возможностях (или неверие в возможности) цитологической диагностики при узловом зобе. Именно недостаточно активное использование ТАБ в нашей стране является первым сбоем, приводящим к длинной цепи негативных последствий. При этом приходится встречаться как с врачами, не знающими о возможностях ТАБ (а значит - полностью не способными к адекватному ведению пациентов с узловым зобом), так и со специалистами, разочаровавшимися в диагностической ценности этого метода после многократного "знакомства" с ложно-негативными заключениями цитологов. Если первая группа врачей требует лишь учебно-методической помощи, то со второй группой все значительно сложнее. Только улучшение качества проведения биопсии узлов в сочетании с совершенствованием работы цитологов может помочь достигнуть высокой точности такого важного исследования, как ТАБ, а значит - и вернуть веру в этот метод тем, кто ее лишился. Выбора у нас все равно нет, ведь отказ от признания доминирующей роли ТАБ в диагностике при узловом зобе (присутствующем у 30-50% населения) неизбежно приводит к возврату в "мрачные времена", когда за каждым узлом виделся рак, который, если продолжать логическую цепочку дальше, требует операции для обеспечения безопасности пациента.

Кроме описанных выше проблем с использованием ТАБ, мне бы хотелось кратко коснуться двух других "проблемных мест" нашей тиреологической реальности - лечения доброкачественных узлов и злокачественных опухолей ЩЖ.

Лечение пациентов с доброкачественными узлами

Широко распространенное использование супрессивной терапии левотироксином у пациентов с узловым зобом является, на мой взгляд, первой по распространенности проблемой. Исключительно часто приходится встречаться с пациентами, получающими 25 мкг тироксина в сутки для "уменьшения узлов" и имеющими совершенно нормальные значения ТТГ. Назначение тироксина в подобных дозировках создает лишь видимость лечения, не более того. Фактически, речь идет о нарушении основного принципа супрессивной терапии - достижения медикаментозной супрессии выработки ТТГ. Я уж не говорю о том, что эффективность терапии левотироксином сейчас подвегается сомнению, а сам этот метод напрямую не рекомендуется к использованию последними руководствами ведущих эндокринологических ассоциаций…
Вторая проблема - это оперативное лечение пациентов с бессимптомными доброкачественными узлами ЩЖ. До сих пор встречаются пациенты с узлами диаметром 2-3 см, которым при первичной консультации было рекомендовано удалить узлы. Что выиграет пациент в результате подобного "лечения"? До операции у него не было жалоб, уровень гормонов был в пределах нормы, а шея была ровной. Затем - операция… а это всегда страх, боль, а также пусть и небольшая, но возможность осложнений. Не забудем, что в современных условиях операция - это чаще всего еще и необходимость в какой-либо мере оплачивать лечение. После вмешательства на шее неизбежно возникает шов, возникает потребность в мониторинге гормонального фона, а также, пусть и не очень высокая, вероятность развития послеоперационного гипотиреоза. Мне кажется, что дальше можно не продолжать - минусы излишней оперативной активности при узловом коллоидном зобе очевидны.

В качестве последней проблемы мне бы хотелось упомянуть излишнее увлечение применением малоинвазивных методик для лечения пациентов с узлами ЩЖ. Конечно, интересно исследовать возможности новых методов (не скрою - и сам этим интересуюсь). Однако, достаточно странными выглядят выводы серьезных исследований, говорящие, например, о высокой эффективности лазериндуцированной термотерапии при лечении пациентов с узлами до 1 см. Согласен - в этой группе пациентов мы можем достигнуть прекрасных результатов в уменьшении размеров узлов, однако первичным все же должен быть вопрос - а зачем воздействовать на узлы, которые не мешают пациенту? Выше уже упоминалось, что узлы ЩЖ со временем могут либо медленно расти, либо так же медленно уменьшаться, либо сохранять свои размеры, причем вероятность всех трех вариантов примерно одинакова. Постулируя целью лечения уменьшение размеров абсолютно всех узловых образований ЩЖ, следует осознавать, что подобный подход потребует проведения малоинвазивного лечения примерно половины жителей нашей страны. Думаю, что после этого у нашего здравоохранения вряд ли останутся средства на борьбу с туберкулезом и СПИДом.

Поверьте, я не пытаюсь убедить читателей в неэффективности малоинвазивных методов лечения узлов. Более того - я твердо уверен, что при грамотном применении эти методы в очень высоком проценте случаев могут устранить патологические симптомы, связанные с наличием узлового зоба, будь то симптомы компрессии или проявления тиреотоксикоза. Однако любой метод, пусть даже и малоинвазивный, должен иметь четкие показания к применению. И показания к использованию методов внутритканевой деструкции узлов у пациентов с узловым зобом должны быть идентичны показаниям к оперативному лечению. Если после проведения деструкции узлов исчезла необходимость в проведении оперативного вмешательства - цель, ради которой и разрабатывались малоинвазивные методы, может считаться достигнутой. Использование же этих новых методик у пациентов с узловым зобом, не имеющих жалоб, приведет лишь к дискредитации самой идеи малоинвазивного лечения и неоправданным тратам средств здравоохранения.

Рак щитовидной железы

Без сомнения, лечение злокачественных опухолей ЩЖ является наиболее сложным разделом тиреологии. По многим вопросам медицинская наука до сих пор не имеет единого мнения. Однако, в большинстве клиник мира основным методом лечения рака ЩЖ давно уже признана тиреоидэктомия, в то время как в нашей стране крайне широко практикуется удаление только пораженной опухолью доли железы. Неизбежным следствием подобной тактики при лечении дифференцированных раков ЩЖ является невозможность мониторинга состояния пациента с определением уровня тиреоглобулина крови, а также невозможность проведения послеоперационной терапии радиоактивным йодом. Для медуллярного рака проведение лобэктомии означает с высокой вероятностью рецидив заболевания в ближайшем будущем после операции, со всеми вытекающими последствиями.

В то время как высокоэффективный метод лечения - радиойодтерапия - у нас остается незаслуженно забытым, нередко приходится встречаться с пациентами, получившими множество сеансов дистанционной лучевой терапии по поводу дифференцированного рака ЩЖ. Когда видишь пациентку с 15-миллиметровой папиллярной карциномой, пролеченной путем лобэктомии с последующим проведением 21-го сеанса дистанционной лучевой терапии на область второй доли ЩЖ, поневоле опускаются руки... Концентрация пациентов в специализированных клиниках эндокринной хирургии и дополнительное образование практикующих хирургов-эндокринологов - вот, наверное, и все, что можно сделать сейчас для улучшения сложившейся ситуации с лечением рака ЩЖ.

Заключение

В конце статьи хочу вернуться к тому, с чего она начиналась. Мы многое умеем сейчас, многое знаем - возможно, даже слишком многое. Понимание патологического значения двух основных типов узлов щитовидной железы - доброкачественных и злокачественных - дает возможность определить не возможные, а разумные пределы терапии для каждого типа узлов. Только дифференцированный подход к лечению пациентов с узловым зобом позволит с одной стороны, сократить количество ненужных лечебных процедур при доброкачественных узлах, а с другой - улучшить результаты лечения река ЩЖ.

Литература

1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. и соавт. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по диагностике и лечению узлового зоба // Диагностика и лечение узлового зоба: Материалы 3-го Всерос. тиреоидолог. конгр. - Москва, 29-30 нояб. 2004 г. - С. 5-12.
2. Слепцов И.В., Черников Р.А., Чинчук И.К. и соавт. Радиочастотная абляция автономно функционирующих узлов щитовидной железы - первые результаты клинического применения. // Вестн. СПб университета. Серия 11. - 2007. - вып.1. - С.72-79.
3. Agrawal S., Rao R.S., Parikh D.M., et al. Histologic trends in thyroid cancer 1969-1993: a clinico-pathologic analysis of the relative proportion of ATC of the thyroid. // J. Surg. Oncol. - 1996. - V.63. - P.251-255.
4. Alexander E.K., Hurwitz S., Heering J.P., et al. Natural history of benign solid and cystic thyroid nodules. // Ann. Intern. Med. - 2003. - V.138. - P.315-318.
5. American Association of Clinical Endocrinologists and Associazione Medici Endocrinologi medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules. // Endocr. pract. - Vol.12. - №.1.
6. Belfiore A., La Rosa G.L., La Porta G.A., et al. Cancer risk in patients with cold thyroid nodules: relevance of iodine intake, sex, age, and multinodularity. // Am. J. Med. - 1992. - V.93. - P.359-362.
7. Berghout A., Wiersinga W.M., Smits N.J., et al. Interrelationships between age: thyroid volume, thyroid nodularity, and thyroid function in patients with sporadic nontoxic goiter. // Am. J. Med. - 1990. - V.89. - P.602- 608.
8. Bruneton J.N., Balu-Maestro C., Marcy P.Y., et al. Very high frequency (13 MHz) ultrasonographic examination of the normal neck: detection of normal lymph nodes and thyroid nodules. // J. Ultrasound. Med. - 1994. - V.13. - P.87-90.
9. Carcangiu M.L., Steeper T., Zampi G., et al. Anaplastic thyroid carcinoma.A study of 70 cases. // Am. J. Clin. Pathol. - 1985. - V.83. - P.135-158.
10. Clark D., Faquin W.C. Thyroid Cytopathology. / New York. - Springer-Verlag. - 2005.
11. Cooper D.S., Doherty G.M., Haugen B.R. et al. Management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. // Thyroid. - 2006. - V.16. - №.2. - P.1-34.
12. Croom R.D., Thomas C.G., Reddick R.L., et al. Autonomously functioning thyroid nodules in childhood and adolescence. // Surgery. - 1987. - V.102. - P.1101-1108.
13. Danese D., Sciacchitano S., Farsetti A., et al. Diagnostic accuracy of conventional versus sonography-guided fine-needle aspiration biopsy of thyroid nodules. // Thyroid. - 1998. - V.8. - P.15-21.
14. Davies L., Welch G. Increasing incidence of thyroid cancer in the United States, 1973-2002. // JAMA. - 2006. - V.295. - P.2164-2167.
15. Dossing H., Bennedb?k F.N., Hegedus L. Ultrasound-guided interstitial laser photocoagulation of an autonomous thyroid nodule: the introduction of a novel alternative. // Thyroid. - 2003. - Vol.13. - №9. - P.885-888.
16. Elte J.W.F., Bussemaker J.K., Haak A. The natural history of euthyroid multinodular goitre. // Postgrad. Med. J. - 1990. - V.66. - P.186 -190.
17. Erdogan M.F., Gursoy A., Erdogan G. Natural course of benign thyroid nodules in a moderately iodine-deficient area. // Clin. Endocrinol. - 2006. - V.65. - №6. - P.767-771.
18. Ezzat S., Sarti D.A., Cain D.R., et al. Thyroid incidentalomas: prevalence by palpation and ultrasonography. // Arch. Intern. Med. - 1994. - №. 154. - P. 1838-1840.
19. Hamburger J.I. Diagnosis of thyroid nodules by fine needle biopsy: use and abuse. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - V.79. - P.335-339.
20. Hegedus L., Bonnema S.J., Bennedb?k F.N. Management of simple nodular goiter: current status and future perspectives. // Endocr. Rev. - V.24. - №.1. - P.102-132.
21. Hundahl S.A., Fleming I.D., Fremgen A.M., et al. A national cancer data base report on 53,856 cases of thyroid carcinoma treated in the U.S., 1985-1995. // Cancer. - 2004. - V.83. - №12. - P.2638-2648.
22. Jemal A., Siegel R., Ward E., et al. Cancer Statistics, 2007. // CA Cancer J. Clin. - 2007. - V.57. - P.43-66.
23. Jemal A., Tiwari R.C., Murray T., et al. Cancer statistics, 2004. // CA Cancer J. Clin. - 2004. - V.54. - P.8-29.
24. Kuma K., Matsuzuka F., Yokozawa T., et al. Fate of untreated benign thyroid nodules: results of long-term followup. // World J. Surg. - 1994. - V.18. - P.495-499.
25. Lampertico P. Anaplastic (sarcomatoid) carcinoma of the thyroid gland. // Semin. Diagn. Pathol. - 1993. V.10. - P.159-168.
26. Marqusee E., Benson C.B., Frates M.C., et al. Usefulness of ultrasonography in the management of nodular thyroid disease. // Ann. Intern. Med. - 2000. - V.133. - №.9. - P.696-700.
27. Martinez-Tello F., Martinez-Cabruja R., Fernaizdez-Martin I., et al. Occult carcinoma of the thyroid. A systematic autopsy study from Spain of two series performed with two different methods. // Cancer. - V.71. - №.12. - P.4022-4029.
28. Mazzaferri E.L. Thyroid carcinoma: papillary and follicular. / Endocrine Tumors (ed. Mazzaferri E.L, Samaan N). - Cambridge. - Blackwell Scientific Publications Inc. - 1993. - P.278-333.
29. Mazzaferri E.L. Management of papillary and follicular thyroid cancer. / Endocrine surgery (ed. Schwartz A.E., Pertsemlidis D., Gagner M.). - New York - Basel. - 2004. - P.157-190.
30. Mazzaferri E.L., Jhiang S.M. Long-term impact of initial surgical and medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer. // Am. J. Med. - 1994. - V.97. - P.418-428.
31. Mazzaferri E.L., Kloos R.T. Current approaches to primary therapy for papillary and follicular thyroid cancer. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - V.86. - №4. - P.1447-1463.
32. Mechanick J.I. Diagnosis and Management of Thyroid Nodules. / Endocrine surgery (ed. Schwartz A.E., Pertsemlidis D., Gagner M.). - New York - Basel. - 2004.
33. National Comprehensive Cancer Network Practice Guidelines in Oncology. Thyroid Carcinoma. - Vol.1.2007 - 2007. http://www.nccn.com/
34. Ordonez N.G., El-Naggar A.K., Hickey R.C., et al. Anaplastic thyroid carcinoma. Immunocytochemical study of 32 cases. // Am. J. Clin. Pathol. - 1991. - V.96. - P.15-24.
35. Pacella C.M., Bizzarri G., Guglielmi R., et al. Thyroid Tissue: US-guided percutaneous interstitial laser ablation - a feasibility study. // Radiology. - 2000. - Vol.217. - P.673-677.
36. Pacini F., Schlumberger M., Dralle H., et al. European consensus for the management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium. // Eur. J. Endocrinol. - 2006. - V.154. - P.787-803.
37. Papini E., Guglielmi R., Bianchini A., et al. Risk of malignancy in nonpalpable thyroid nodules: predictive value of ultrasound and color-Doppler features. J Clin Endocrinol Metab. 2002 May ;87 (5):1941-6
38. Rago T., Vitti P., Chiovato L., et al. Role of conventional ultrasonography and color flow-doppler sonography in predicting malignancy in 'cold' thyroid nodules. // Europ. J. Endocrinol. - 1998. - V.138. - P.41-46.
39. Ries L.A.G, Eisner M.P., Kosary C.L., et al. SEER Cancer Statistics Review, 1973-1997. Bethesda, MD: National Cancer Institute, 2000.
40. Saad M.F., Ordonez N.G., Rashid R.K., et al. Medullary carcinoma of the thyroid. A study of the clinical features and prognostic factors in 161 patients. // Medicine. - 1984. - V.63. - P.319-342.
41. Smith M., McHenry C., Jarosz H., et al. Carcinoma of the thyroid in patients with autonomous nodules. // Am. Surg. - 1988. - V.54. P.448-449.
42. Spiezia S., Vitale G., Di Somma C., et al. Ultrasound-guided laser thermal ablation in the treatment of autonomous hyperfunctioning thyroid nodules and compressive nontoxic nodular goiter. // Thyroid. - 2003. - Vol.13. - №10. - P.941-947.
43. Spires J.R., Schwartz M.R.,Miller R.H. Anaplastic thyroid carcinoma. Association with differentiated thyroid cancer. // Arch. Otolaryngol. Head. Neck Surg. - 1991. - 1988. - V.114. - P.40-44.
44. Tan G.H., Gharib H. Thyroid incidentalomas: management approaches to nonpalpable nodules discovered incidentally on thyroid imaging. // Ann. Int. Med. - 1997. - №.126. P.226-231.
45. Wong C.K.M, Sequiera M.J., Wheeler M.H. Diagnostic approach to the thyroid nodule. // Surgical Endocrinology (Doherty G.M., Skogseid B., eds). - Philadelphia. - Williams and Wilkins. - 2001. - P.47-57.